Doug e Griff são melhores amigos desde a infância e sempre sonharam em refazer seu filme favorito de todos os tempos: Anaconda. Quando uma crise de meia-idade os impulsiona, eles partem para o coração da Amazônia para começar as filmagens, mas as coisas ficam sérias quando uma anaconda de verdade aparece no set.

Millie (Sydney Sweeney), uma jovem em dificuldades, vê na chance de trabalhar como empregada doméstica para Nina (Amanda Seyfried) e Andrew (Brandon Sklenar) a oportunidade de recomeçar. Mas logo descobre que os segredos daquela família são muito mais perigosos do que os seus.

Após a devastadora guerra contra a RDA e a perda do seu filho mais velho, Jake Sully e Neytiri devem enfrentar uma nova ameaça: o Povo das Cinzas, uma nova e agressiva tribo Na’vi, conhecida por sua violência extrema e sede de poder. O misterioso clã é composto por guerreiros que controlam o fogo e cuja lealdade pode desequilibrar o destino do planeta.